Bukti baru untuk penyakit neurodegeneratif yang serius, demensia frontotemporal

Ringkasan: Bentuk genetik dari demensia frontotemporal dikaitkan dengan akumulasi lipid abnormal di otak, yang didorong oleh metabolisme seluler yang disfungsional. Hasilnya dapat membuka jalan bagi terapi bertarget baru untuk FTD.

Sumber: Harvard

Demensia terdiri dari berbagai gangguan neurodegeneratif yang mengakibatkan hilangnya memori dan defisit kognitif, mempengaruhi sekitar 55 juta orang di seluruh dunia. Namun terlepas dari prevalensinya, pengobatan yang efektif hanya sedikit, sebagian karena para ilmuwan masih belum memahami secara pasti bagaimana demensia berkembang pada tingkat seluler dan molekuler.

Sekarang sebuah tim yang dipimpin oleh para ilmuwan dari Harvard Medical School dan Harvard TH Chan School of Public Health telah membuat kemajuan dalam menguraikan mekanisme yang mendasari jenis demensia yang terjadi di awal kehidupan.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada 7 Oktober komunikasi alampeneliti menemukan bahwa bentuk genetik dari demensia frontotemporal (FTD) terkait dengan akumulasi lipid tertentu di otak – dan akumulasi ini hasil dari kekurangan protein yang mengganggu metabolisme sel.

Hasilnya, berdasarkan percobaan pada sel otak manusia dan pada model hewan, memberikan wawasan baru tentang FTD yang dapat menginformasikan desain terapi baru. Selain itu, temuan ini menyoroti mekanisme gangguan metabolisme yang mungkin relevan dalam bentuk degenerasi saraf lainnya, kata para peneliti.

Sebuah kotak hitam

Ada berbagai jenis demensia, masing-masing dengan genetika rumit yang melibatkan mutasi yang berbeda. FTD, ditandai dengan hilangnya sel di lobus frontal dan temporal otak, menyumbang 5 hingga 10 persen kasus demensia. Bentuk genetik umumnya didiagnosis pada pasien antara usia 45 dan 65 tahun dan cenderung diturunkan dalam keluarga.

Pada sekitar 15 persen kasus, FTD terkait dengan mutasi spesifik pada gen GRN yang menyebabkan sel-sel otak berhenti membuat protein yang disebut progranulin.

Studi sebelumnya telah menghubungkan progranulin ke bagian sel yang disebut lisosom, yang bertanggung jawab untuk membersihkan dan aktivitas metabolisme lainnya dalam sel.

“Namun, fungsi protein, termasuk perannya dalam lisosom, tetap menjadi kotak hitam,” kata salah satu penulis senior Wade Harper, Bert dan Natalie Vallee, Profesor Patologi Molekuler di Departemen Biologi Sel di Blavatnik Institute di HMS.

Harper mengerjakan penelitian ini dengan rekan penulis senior Tobias Walther dan Robert Farese Jr., yang merupakan profesor biologi sel di HMS dan profesor metabolisme molekuler di Harvard Chan School ketika mereka melakukan penelitian, dan dengan penulis utama Sebastian Boland, mantan rekan peneliti di Lab Farese & Walther dan Sharan Swarup, mantan rekan peneliti di lab Harper.

Para peneliti pertama kali menemukan bahwa garis sel manusia dan otak tikus yang kekurangan progranulin, serta sel-sel otak dari pasien dengan FTD, menunjukkan akumulasi gangliosida – lipid yang biasa ditemukan di seluruh sistem saraf.

Selanjutnya, tim menggunakan teknologi yang baru dikembangkan untuk memurnikan lisosom untuk menganalisis jenis dan jumlah protein dan lipid yang dikandungnya.

Dengan menggunakan teknik ini, para ilmuwan menemukan bahwa lisosom dalam sel dan jaringan ini dari otak dengan FTD telah mengurangi kadar progranulin, serta tingkat lipid yang lebih rendah dari normal yang disebut BMP, yang diperlukan untuk memecah gangliosida. dalam sistem saraf pusat.

Namun, ketika peneliti menambahkan BMP ke sel, mereka mengamati bahwa sel-sel ini mengumpulkan konsentrasi gangliosida yang jauh lebih rendah.

Secara keseluruhan, hasilnya menunjukkan bahwa progranulin dalam lisosom membantu menjaga tingkat BMP yang dibutuhkan untuk mencegah gangliosida menumpuk di sel otak – endapan yang dapat berkontribusi pada FTD.

“Kami telah menemukan peran progranulin dalam membantu pemecahan gangliosida yang tepat,” sambil menunjukkan bahwa mungkin untuk memperbaiki masalah, kata Farese.

“Perawatan di mana pasien diberi sumber progranulin sedang dikerjakan, dan hasil kami konsisten dengan manfaat terapeutik potensial dari pendekatan ini,” tambah Walther.

Selain itu, dimungkinkan untuk merancang terapi yang berfokus pada penggantian BMP daripada progranulin, katanya, sehingga menargetkan bagian mekanisme yang berbeda.

Para peneliti juga percaya bahwa mekanisme berbasis lisosom yang serupa dapat relevan dengan penyakit neurodegeneratif di luar FTD – sebuah ide yang mereka katakan dengan cepat mendapatkan tanah di lapangan.

“Lisosom mungkin merupakan fitur kunci dari banyak jenis penyakit neurodegeneratif — tetapi penyakit ini kemungkinan semuanya terkait dengan lisosom dengan cara yang berbeda,” kata Harper.

Sebagai contoh, para ilmuwan telah mengetahui bahwa protein yang terlibat dalam bentuk genetik penyakit Parkinson mengontrol aspek fungsi lisosom. Diperlukan lebih banyak penelitian, tambah Farese, untuk memahami dengan tepat bagaimana lipid dan protein yang berbeda berinteraksi dengan lisosom dalam konteks penyakit neurodegeneratif yang berbeda.

Sekarang para peneliti sedang mempelajari beberapa gen yang terkait dengan fungsi lisosom, termasuk gen yang terkait dengan penyakit penyimpanan lisosom, untuk menemukan hubungan di antara mereka.

Pertanyaan kunci yang tersisa adalah bagaimana progranulin meningkatkan kadar BMP di otak. Studi tambahan diperlukan untuk lebih menjelaskan langkah-langkah mekanisme yang ditemukan tim dan menjelaskan bagaimana akumulasi lipid diterjemahkan menjadi penurunan kognitif.

“Studi ini menunjukkan kekuatan kolaborasi dan berpegang pada sains,” kata Walther. “Dengan menggunakan alat yang tepat dan mengajukan pertanyaan mendetail yang tepat, terkadang Anda dapat menemukan hal-hal yang tidak terduga.”

Lihat juga

Pendanaan dan Kepengarangan

Penulis lain termasuk Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh dan Joao Paulo dari HMS dan Harvard Chan School; Geetika Aggarwal dan Andrew Nguyen dari Fakultas Kedokteran Universitas Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg, dan William Seeley dari University of California, San Francisco; Michal Surma dan Christian Klose dari Lipotype GmbH.

Studi ini didukung oleh Bluefield Project to Cure FTD, National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, inisiatif Aligning Science Across Parkinson (ASAP-000282), Canadian Institutes of Health Research dan dukungan Institut Medis Howard Hughes.

Pengungkapan: Wade Harper adalah anggota pendiri dan anggota Dewan Penasihat Ilmiah Caraway Therapeutics Inc. dan anggota pendiri Dewan Penasihat Ilmiah Interline Therapeutics Inc. Robert Farese Jr. adalah anggota dewan yang tidak dibayar dari Proyek Bluefield untuk Menyembuhkan FTD . Tobias Walther adalah pendiri dan Ketua Dewan Penasihat Ilmiah Antora Bio Inc.

Tentang FTD ini dan berita dari penelitian genetika

Pengarang: Ekaterina Pesheva
Sumber: Harvard
Kontak: Ekaterina Pesheva—Harvard
Gambar: Gambar ada di domain publik

Penelitian asli: Akses terbuka.
“Defisiensi pada gen demensia frontotemporal GRN menyebabkan gangliosidosis‘ oleh Wade Harper dkk. komunikasi alam

abstrak

Defisiensi pada gen demensia frontotemporal GRN menyebabkan gangliosidosis

haploinsufisiensi dari HIJAU menyebabkan demensia frontotemporal (FTD). Itu HIJAU Lokus menghasilkan progranulin (PGRN), yang dipecah menjadi polipeptida granulin lisosom. Fungsi granulin lisosom dan mengapa ketidakhadirannya menyebabkan neurodegenerasi tidak jelas.

Di sini kami menemukan bahwa sel manusia yang kekurangan PGRN dan otak tikus serta lobus frontal manusia dicirikan HIJAU-Pasien FTD mutasi memiliki peningkatan kadar gangliosida, glikosfingolipid yang mengandung asam sialat.

Dalam sel dan jaringan ini, kadar enzim lisosom yang mendegradasi gangliosida adalah normal, tetapi kadar bis(monoasilglisero)fosfat (BMP), lipid yang diperlukan untuk degradasi gangliosida, berkurang pada defisiensi PGRN.

Hasil kami menunjukkan bahwa granulin diperlukan untuk mempertahankan kadar BMP untuk mendukung katabolisme gangliosida dan bahwa defisiensi PGRN dalam lisosom menyebabkan gangliosidosis.

Akumulasi gangliosida lisosom dapat berkontribusi pada kerentanan terhadap peradangan saraf dan degenerasi saraf yang terlihat pada FTD karena defisiensi PGRN dan penyakit neurodegeneratif lainnya.