Evolusi DNA manusia yang unik adalah tindakan penyeimbangan, studi tersebut menemukan

Manusia dan simpanse hanya berbeda 1 persen dari DNA mereka. Human Accelerated Regions (HARs) adalah bagian dari genom dengan jumlah perbedaan yang tidak terduga. HAR stabil pada mamalia selama ribuan tahun tetapi berubah dengan cepat pada manusia purba. Para ilmuwan telah lama bertanya-tanya mengapa potongan-potongan DNA ini begitu banyak berubah dan bagaimana variasi tersebut membedakan manusia dari primata lainnya.

Sekarang para peneliti di Institut Gladstone telah menganalisis ribuan HAR manusia dan simpanse dan menemukan bahwa banyak perubahan terakumulasi selama waktu itu. evolusi manusia memiliki efek berlawanan satu sama lain.

“Ini membantu menjawab pertanyaan lama tentang mengapa HAR berevolusi begitu cepat setelah dibekukan selama jutaan tahun,” kata Katie Pollard, Ph.D., direktur Institut Ilmu Data dan Bioteknologi Gladstone dan penulis utama makalah yang diterbitkan hari ini studi baru di neuron. “Variasi awal dalam HAR mungkin telah meningkatkan aktivitasnya terlalu banyak, dan kemudian harus ditolak.”

Temuan itu, katanya, memiliki implikasi untuk memahami evolusi manusia. Selain itu, karena dia dan timnya menemukan bahwa banyak HAR berperan dalam perkembangan otak, penelitian tersebut menunjukkan bahwa variasi dalam HAR manusia dapat membuat orang cenderung mengalami gangguan kejiwaan.

“Hasil ini memerlukan alat pembelajaran mesin canggih untuk mengintegrasikan lusinan kumpulan data baru yang dihasilkan oleh tim kami, menyediakan lensa baru untuk mempelajari evolusi varian HAR,” kata Sean Whalen, Ph.D., penulis pertama studi tersebut dan rekan peneliti senior di lab Pollard.

Dimungkinkan oleh pembelajaran mesin

Pollard menemukan HAR pada tahun 2006 ketika dia membandingkan genom manusia dan simpanse. Meskipun bentangan DNA ini hampir identik pada semua manusia, mereka berbeda antara manusia dan mamalia lainnya. Laboratorium Pollard melanjutkan untuk menunjukkan bahwa sebagian besar HAR bukanlah gen, melainkan peningkat – daerah pengatur genom yang mengontrol aktivitas gen.

Baru-baru ini, kelompok Pollard ingin mempelajari bagaimana HAR manusia berbeda dari HAR simpanse dalam fungsi penambahnya. Di masa lalu, ini memerlukan pengujian HAR satu per satu pada tikus menggunakan sistem yang menodai jaringan saat HAR aktif.

Alih-alih, Whalen memasukkan ratusan sekuens penambah otak manusia yang dikenal dan ratusan sekuens non-penambah lainnya ke dalam program komputer sehingga dapat mengidentifikasi pola yang memprediksi apakah rangkaian DNA tertentu merupakan penambah. Dia kemudian menggunakan model tersebut untuk memprediksi bahwa sepertiga dari HAR berada dalam kendali pengembangan otak.

“Pada dasarnya, komputer mampu mempelajari tanda-tanda peningkatan otak,” kata Whalen.

Mengetahui bahwa setiap HAR memiliki banyak perbedaan antara manusia dan simpanse, Pollard dan timnya bertanya bagaimana varian individu dalam HAR memengaruhi potensi penambahnya. Misalnya, jika delapan nukleotida DNA berbeda antara simpanse dan HAR manusia, apakah kedelapannya memiliki efek yang sama, baik membuat penambah lebih kuat atau lebih lemah?

“Kami telah lama bertanya-tanya apakah semua varian dalam HAR diperlukan untuk membuatnya bekerja secara berbeda pada manusia, atau jika beberapa perubahan hanya mengikuti perubahan yang lebih penting,” kata Pollard, yang juga kepala Divisi Bioinformatika di Departemen tersebut. Epidemiologi dan biostatistik di UC San Francisco (UCSF) dan sebagai penyelidik di Chan Zuckerberg Biohub.

Untuk mengujinya, Whalen menerapkan model pembelajaran mesin kedua, yang awalnya dikembangkan untuk melihat apakah perbedaan DNA dari orang ke orang memengaruhi aktivitas penambah. Komputer memperkirakan bahwa 43 persen HAR berisi dua varian atau lebih dengan efek berlawanan yang besar: beberapa varian dalam HAR tertentu membuatnya menjadi enhancer yang lebih kuat, sementara perubahan lain membuat HAR menjadi enhancer yang lebih lemah.

Hasil ini mengejutkan tim, yang berharap bahwa semua perubahan akan mendorong penambah ke arah yang sama, atau bahwa beberapa perubahan “penumpang” tidak akan berpengaruh sama sekali pada penambah.

Pengukuran kekuatan HAR

Untuk memvalidasi prediksi yang menarik ini, Pollard berkolaborasi dengan laboratorium Nadav Ahituv, Ph.D., dan Alex Pollen, Ph.D. di UCSF. Para peneliti menggabungkan setiap HAR dengan kode batang DNA kecil. Setiap kali HAR aktif dan ekspresi gen meningkat, kode batang ditranskripsi menjadi sepotong RNA. Kemudian para peneliti menggunakan teknologi pengurutan RNA untuk menganalisis berapa banyak barcode yang ada di dalam sel – yang menunjukkan seberapa aktif HAR di dalam sel itu.

“Metode ini jauh lebih kuantitatif karena kami memiliki jumlah kode batang yang tepat, bukan gambar mikroskop,” kata Ahituv. “Ini juga throughput yang jauh lebih tinggi; kami dapat melihat ratusan HAR dalam satu percobaan.”

Ketika kelompok tersebut melakukan eksperimen lab mereka pada lebih dari 700 HAR pada prekursor sel otak manusia dan simpanse, data tersebut meniru apa yang telah diprediksi oleh algoritme pembelajaran mesin.

“Kami mungkin tidak akan mendeteksi varian HAR manusia dengan efek berlawanan sama sekali jika model pembelajaran mesin tidak membuat prediksi yang mengejutkan ini,” kata Pollard.

Implikasi untuk memahami gangguan kejiwaan

Gagasan bahwa varian HAR memainkan tarik-menarik atas tingkat penambah sangat cocok dengan teori yang telah diajukan tentang evolusi manusia: bahwa kognisi lanjutan pada spesies kita juga yang memberi kita penyakit kejiwaan.

“Apa yang ditunjukkan oleh pola seperti ini adalah sesuatu yang disebut evolusi kompensasi,” kata Pollard. “Perubahan besar dilakukan pada enhancer, tapi mungkin itu terlalu banyak dan menghasilkan efek samping yang berbahaya, jadi seiring waktu perubahan itu disetel kembali – itulah mengapa kami melihat efek yang berlawanan.”

Jika perubahan awal pada HAR menyebabkan peningkatan kognisi, perubahan kompensasi selanjutnya dapat membantu mengurangi risiko gangguan kejiwaan, Pollard berspekulasi. Datanya, tambahnya, tidak bisa secara langsung membuktikan atau menyangkal ide tersebut. Namun di masa depan, pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana HAR berkontribusi pada gangguan kejiwaan tidak hanya dapat menjelaskan evolusi, tetapi juga pengobatan baru untuk gangguan ini.

“Kita tidak pernah bisa memutar balik waktu dan tahu persis apa yang terjadi dalam evolusi,” kata Pollard. “Tapi kita bisa menggunakan semua teknik ilmiah ini untuk mensimulasikan apa yang mungkin terjadi dan mengidentifikasi perubahan DNA mana yang paling mungkin menjelaskan aspek unik dari penyakit ini.” Orang otak, termasuk kecenderungannya untuk gangguan kejiwaan.”